საქართველოში, უცხო ქვეყნებიდან მცენარეების შემოტანა, გამრავლება და გადარჩევა ჩვენი ქვეყნის გეოგრაფიული მდებარეობის გამო ძველთაგანვე ხდებოდა. ჯერ კიდევ ბერძნულ მითებშია ნახსენები კოლხი მედეას და მისი მამიდის კირკეს განთქმული სამკურნალო მცენარეული ბაღის შესახებ. ქართულ ენაშიც ბაღს რამდენიმე სინონიმი გააჩნია და აღნიშნავს მის დეკორატიულ-სამკურნალო დანიშნულებას - „ადგილი მწვანილოვანი“, „წალკოტი“, „სამოთხე“, „ბაღნარი“ და სხვა.
XVII-XVIII საუკუნეებში ვახუშტი ბატონიშვილის (1735), პიშევიჩის (1735) და ჩუიკოს (1800) მიერ შედგენილი თბილისის რუკების მიხედვით, დღევანდელი ბოტანიკური ბაღის ტერიტორიის სხვადასხვა ნაწილში, სამი მცირე სიდიდის ბაღი იყო გაშენებული და ისინი მეფეთა საკუთრებას წარმოადგენდა. ისტორიკოს პლატონ იოსელიანის ცნობით, გამორჩეული ქართველ მეფეთა ბაღი იყო, რომელიც ლეღვთახევში, სასახლის წინ იყო გაშენებული. ფრანგი მოგზაურის ჟან-ბატისტ შარდენის მოგზაურობის ჩანაწერებიდან ცნობილია, რომ სამეფო ბაღს განსაკუთრებული მზრუნველობით უვლიდა ქართლ-კახეთის უკანასკნელი მეფის, გიორგი 12-ის მეუღლე, დედოფალი მარიამი.
1801 წლიდან, საქართველოს რუსეთთან შეერთების შემდეგ, საქართველოს სამეფო კარის ბაღს „თბილისის სახაზინო ბაღი” ეწოდა.
1845 წლის 1 მაისს, კავკასიის მეფისნაცვლის, გრაფ მიხეილ ვორონცოვის ბრძანებულებით, სამეფო ბაღს „თბილისის ბოტანიკური ბაღი“ ეწოდა და მისი მოვლა-პატრონობა თავად კავკასიის მეფისნაცვალმა იკისრა. თითქმის საუკუნის განმავლობაში, თბილისის ბოტანიკური ბაღი იყო კავკასიაში ერთადერთი სამეცნიერო კერა. ამ დროს აიგო მერქნიან მცენარეთა მცირე ორანჟერეა, აშენდა საყრდენი კედლები და მოეწყო სამი ტერასა. ხეხილისა და ვაზის ნერგების, დეკორატიული მცენარეების და ბოსტნეულის ახალი ჯიშების ჩითილების მოსახლეობაზე უსასყიდლოდ გაცემა. გაიყვანეს სარწყავი სისტემა.
ვორონცოვის შემდგომ ბაღს ხელმძღვანელობდნენ გამოჩენილი მებაღე-დეკორატორები და დენდროლოგები. მეცხრამეტე საუკუნის მეორე ნახევარში და მეოცე საუკუნის დასაწყისში ბოტანიკურ ბაღში გაიხსნა მებაღეობის სასწავლებელი და ბაღს ეწოდა „მებაღეთა სასწავლებლის ბაღი“. ბაღი 12 საფეხურად დატერსდა, 1872 წელს საფრანგეთიდან ჩამოიტანეს ორანჟერეის მასალა და 1873 წელს აშენდა მცირე ზომის ორი, თაღოვანი ორანჟერეა. 1875 წლის ბოლოსათვის ბაღში 1238 სახეობის ღია გრუნტისა და საორანჟერეო (მათ შორის ანანასის კულტურაც) მცენარეს ითვლიდნენ. გარდა ამისა, იყო 134 სახეობის ვარდი. გამოიცა ბოტანიკური ბაღის პირველი კატალოგი. მოეწყო ბოტანიკური ბაღის მუზეუმი, საფუძველი ჩაეყარა კავკასიის მცენარეების ჰერბარიუმის შეგროვებას. დაარსდა ბიბლიოთეკა.
1899 წლიდან ბოტანიკური ბაღის გამგის მოვალეობას ასრულებდა ადოლფ ქრისტიან როლოვი. ამ პერიოდში ბოტანიკური ბაღი გადაიქცა მსხვილ სამეცნიერო დაწესებულებად, სათანადოდ აღჭურვილი ლაბორატორიებითა და კაბინეტებით.
ბოტანიკურ ბაღში მუშაობდნენ და აღიზარდნენ ცნობილი ქართველი მეცნიერები: ნიკო კეცხოველი, ლევან ყანჩაველი, ვლადიმერ მენაბდე, ქსენია ბახტაძე, თამარ სულაკაძე, ლევან ჯაფარიძე, მიხეილ სახოკია. 1913 წლიდან, ბოტანიკურ ბაღში მუშაობდა მხოლოდ ერთი ქართველი ბოტანიკოსი ქალი – ლუბა კემულარია.
მეოცე საუკუნეში ბოტანიკური ბაღის აღორძინების და განვითარების საქმეში უდიდესი წვლილი მიუძღვით აკადემიკოსებს ვასილ გულისაშვილსა და მამია გოგოლიშვილს.
აღდგა და აღორძინდა მცენარეთა ინტროდუქციისა და მეყვავილეობის განყოფილებები, დაფუძნდა მცენარეთა დაცვის ლაბორატორია. განახლდა სამეცნიერო შრომათა კრებულის „ბოტანიკური ბაღის მოამბის“ გამოცემა; გაშენდა აღმოსავლეთ ამიერკავკასიის ნათელი ტყეებისა და ჰიმალაის ხეებისა და ბუჩქების კოლექციები. დაარსდა მცენარეთა ფიზიოლოგიის ლაბორატორია, სამკურნალო მცენარეთა, ყვავილოვან-დეკორატიულ მცენარეთა აგროტექნიკის, ბუნების დაცვისა და სამეცნიერო-საინფორმაციო განყოფილებები. აშენდა ადმინისტრაციული და ლაბორატორიული კორპუსი, სამკურნალო მცენარეების ლაბორატორიის კორპუსი და ორანჟერეა ლაბორატორიით. ბაღის მთელ ტერიტორიაზე გაკეთდა ახალი სარწყავი სისტემა. 1956 წელს დასრულდა მხატვრულ-დეკორატიული კუთხის - პარტერის მშენებლობა (ავტორი: ლანდშაფტის არქიტექტორი, ხელოვნების დამსახურებული მოღვაწე გიორგი მანაგაძე).
მამია ლორიას ხელმძღვანელობით გაიხსნა მერქნიან მცენარეთა დენდროლოგიური მუზეუმი, შეიქმნა საქართველოს ფლორის იშვიათი და გადაშენებადი სახეობების საკოლექციო ნაკვეთი და სირინგარიუმი (იასამნების კოლექცია).
მნიშვნელოვანია, რომ 2009 წელს სამხრეთ კავკასიაში პირველად, თბილისში ჩატარდა ბოტანიკური ბაღების საერთაშორისო საბჭოს (BGCI) სამუშაო შეხვედრა, რომელსაც ესწრებოდა BGCI-ის გენერალური მდივანი სარა ოლდფილდი და რეგიონალური პროგრამების დირექტორი იოაჰიმ გრატსფელდი, ასევე მისურის, ბრუკლინის და ედინბურგის ბოტანიკური ბაღების წარმომადგნლები.
2011 წელს საქართველოს ეროვნულმა ბოტანიკურმა ბაღმა მოიპოვა კიუს სამეფო ბოტანიკური ბაღისა და რაფორდის ფონდის (დიდი ბრიტანეთი) დაფინანსება, მცენარეთა კონსერვაციის განყოფილების შენობის რეაბილიტაცია-გაფართოების სამუშაოების ჩასატა-რებლად. დაიწყო ბოტანიკურ ბაღში არსებული ისტორიული ძეგლების რესტავრაცია, გარემონტდა ცენტრალური ხიდი, ორი კოშკი, ნარიყალას გალავნის ფრაგმენტი, თამარის ხიდი, ცენტრალურ შესასვლელთან არსებული ისტორიული შენობა.
დღეს ბოტანიკური ბაღის ფართობი 97 ჰექტარია. დაახლოებით 40 ჰა ნარგავებს, გზებსა და შენობებს უჭირავს, 58 ჰა – ბუნებრივ მცენარეულობას. ბაღის ადგილობრივი ფლორა საკმაოდ მდიდარია. აქ თავმოყრილია უმაღლეს მცენარეთა 800-მდე სახეობა. ბოტანიკური ბაღის მცენარეების კოლექცია მთლიანად 3500-მდე სახეობას, სახესხვაობასა და კულტივარს ითვლის.
საქართველოს ეროვნულ ბოტანიკურ ბაღში ფუნქციონირებს 6 სამეცნიერო-კვლევითი განყოფილება: კავკასიის იშვიათი გადაშენებადი და სამკურნალო მცენარეების, მერქნიან მცენარეთა ინტროდუქციის, საზოგადოებასთან ურთიერთობისა და მარკეტინგის განყოფილება, მეყვავილეობისა და ლანდშაფტური დიზაინის, მცენარეთა კონსერვაციის, მცენარეთა და ნიადაგის დაცვის განყოფილება. გარდა ამისა, ბაღში ფუნქციონირებს ტროპიკულ მცენარეთა ორანჟერეა, სანერგე მეურნეობა.